DEITOX - CITEDEF
Departamento de Investigaciones Toxicológicas

CHAGAS: UNA APLICACIÓN DEL CONOCIMIENTO DE LOS MECANISMOS DE TOXICIDAD

El mal de Chagas es una enfermedad endémica parasítica que afecta a millones de personas en Latinoamérica. Muchos millones más presentan riesgo de adquirir la enfermedad. Por su misma definición, la Toxicología incluye por tanto a todos los seres vivos involucrados en el problema que plantea la enfermedad: El hombre y los fármacos que se emplean en el tratamiento, junto con los efectos laterales que éstos poseen; los insectos vectores de la enfermedad y los insecticidas que se emplean, su efectividad y el riesgo para ecosistemas y para el hombre. Las extrapolaciones de lo aprendido permitieron encarar el problema planteado por la necesidad de información actualizada acerca de los efectos laterales tóxicos de los fármacos antichagásicos Nifurtimox y Benznidazol. Un problema grave en el tratamiento del Mal de Chagas es que sólo existen disponibles en el mercado estos dos fármacos y que ambos, tienen efectos laterales importantes. Se requería entender los efectos tóxicos que observaba el clínico al administrárselas a sus pacientes chagásicos. Frente a un caso de Chagas agudo infantil, el médico no tiene otra alternativa que emplearlos porque corre riesgo la vida del paciente. Hay entonces una necesidad de tratamientos nuevos más seguros y eficaces. Pero más importante aún, desde su introducción en el mercado los conocimientos de relaciones estructura / toxicidad permitían predecir otros riesgos no necesariamente evidentes, ni para el médico ni para el paciente, pero igualmente o más grandes que los observables.

En el CEITOX se demostró que ambos compuestos eran mutagénicos y que podían iniciar de ese modo la carcinogénesis. Se descubrió también que ambos poseen efectos adversos sobre la reproducción dañando ovarios y testículos o alterando la función adrenal. Además se observaron efectos adversos en el colon, esófago, páncreas, corazón y ello es importante porque la enfermedad de Chagas tiene de por sí, efectos nocivos sobre alguno de esos órganos y hoy existe la tendencia a usar estos fármacos posteriormente a las etapas agudas de la enfermedad. Pudo establecerse también que el Benznidazol atraviesa la barrera placentaria y que reacciona químicamente con los componentes celulares del feto. Esto es sumamente grave puesto que en el pasado había médicos que utilizaban este fármaco en mujeres embarazadas para prevenir el Chagas congénito. Estudiando los procesos de toxicidad y de biotransformación del Benznidazol se propuso que el momento óptimo  para encarar ese problema, es poco después del nacimiento y esto es lo que hoy se hace.

Los trabajos del CEITOX no solamente han contribuido a la comprensión de los efectos laterales tóxicos de los fármacos antichagásicos hoy en uso (Nifurtimox y Benznidazol) sino que han surgido de ello criterios científicos para la selección de su uso. A lo largo de los años, estos estudios han recibido subsidios de CONICET, SECyT y en parte por los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de Estados Unidos.

Paralelamente, se efectuaron estudios en colaboración con otros laboratorios para desarrollar nuevos agentes terapéuticos contra la enfermedad. Se analizó como el conocimiento toxicológico podía utilizarse para imaginar nuevas sustancias capaces de matar al agente etiológico de la enfermedad, el Trypanosoma cruzi y también para entender el por qué de la efectividad del Benznidazol contra este parásito. En todos estos aspectos la Toxicología ha tenido y tiene una participación protagónica.

Estos estudios se hicieron en colaboración con el laboratorio del Dr. J. Cazzulo, de la Universidad Nacional de General San Martín.  Se estableció el mecanismo de acción del Benznidazol y se encontraron varios compuestos nuevos capaces de matar al T. cruzi eficientemente, aunque con dificultades para ser trasladados a la etapa clínica.

Las contribuciones del CEITOX en el problema de la enfermedad de Chagas no se agotaron en estos estudios. También se hicieron extrapolaciones a otro ser vivo vinculado con la transmisión de la enfermedad, el Triatoma infestans (vinchuca). Esos estudios se realizaron en colaboración con el laboratorio de Química Orgánica de CITEFA en la década del setenta. Por esos tiempos la vinchuca se veía resistente a los insecticidas disponibles en el mercado y eso constituía un problema sanitario serio. Más aún, los compuestos en uso tampoco eran ovicidas con lo cual la recurrencia era frecuente. En esos estudios, se estableció que la vía respiratoria  del insecto era el modo más eficaz de matarlo y que entonces los insecticidas gaseosos como el bromuro de metilo y aún el anhídrido sulfuroso, eran apropiados y de acción tóxica rápida (el primero también es ovicida). Se hicieron ensayos de campo cubriendo los ranchos con carpas plásticas, con resultados muy positivos. Estos estudios dieron lugar a la génesis de un centro especializado para este tipo de estudios, el CIPEIN, que continuó trabajando exitosamente en otras alternativas.

Posteriormente, se intentó bloquear los efectos laterales tóxicos de ambos compuestos, preservando su efectividad terapéutica. Un enfoque que está probándose es  buscar modos de bloquear los efectos laterales tóxicos del Benznidazol y del Nifurtimox con compuestos que no comprometen -o mejoran- su efectividad quimioterápica lo cual parece más promisorio.

Más recientemente, con el afán de ser útil en este tema, nos interesamos en el problema de las transfusiones de sangre en áreas donde esta enfermedad es endémica y en situaciones de emergencia en las cuales debe procederse con urgencia y cuando no hay posibilidad de verificar si la sangre esté infectada o no hay disponibilidad suficiente de dadores. En esos casos se recomienda el empleo del Violeta de Genciana para efectuar la quimioprofilaxis efectiva. Este aditivo siempre fue visto como un riesgo de carcinogenicidad y mutagenicidad para el recipiente de la transfusión debido a que distintos ensayos de mutagenicidad en sistemas bacterianos mostraron que en efecto este aditivo es mutagénico para leucocitos de la sangre que aporta el dador y además para los del que la recibe.  Pero teniendo  en cuenta que este compuesto probó ser muy útil en situaciones reales de necesidad, intentamos bloquear ese efecto mutagénico para el recipiente de la transfusión y esto se logró administrándole al que recibe la sangre compuestos como la N-acetil cisteína o el ácido lipoico (esto no tendría problemas, teniendo en cuenta que la sangre ya ha sido librada del Trypanosoma cruzi con el violeta de Genciana previamente).